Het aan de zuidkust gelegen Santiago de Cuba was vroeger de hoofdstad van het land. Tegenwoordig is het de hoofdstad van de gelijknamige provincie en na Havana de tweede stad van Cuba. Op 26 juli 1953 werd de Moncada kazerne, even buiten de stad, aangevallen door een groep revolutionairen onder leiding van Fidel Castro. Dit was de basis voor de Cubaanse Revolutie. Onder andere het Kasteel San Pedro de la Roca is een belangrijke bezienswaardigheid van Santiago de Cuba.